XFEL: Mit Röntgenlicht auf der Suche nach COVID-Medikamenten

Ein Team von über 100 Forschern, zu dem auch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von European XFEL gehörten, hat mögliche Kandidaten für Medikamente gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 identifiziert. Dazu untersuchten sie für 6000 Wirkstoffe, die bereits zur Behandlung anderer Krankheiten eingesetzt werden, die Bindung an ein essentielles Protein des Virus. Die Ergebnisse des umfangreichen Screenings an PETRA III haben sie in der Zeitschrift Science veröffentlicht.

Das Team unter der Leitung des DESY-Physikers Alke Meents untersuchte Wirkstoffe, die an ein wichtiges Protein des SARS-CoV-2-Virus binden und damit die Grundlage für ein Medikament zur Behandlung von Covid-19 bilden könnten. Nach der Messung von etwa 7000 Proben konnte das Team insgesamt 37 Substanzen identifizieren, die an die Hauptprotease (Mpro) des SARS-CoV-2-Virus binden. Ein Team bei European XFEL unterstützte den Screening-Prozess und führte Folgeexperimente durch, um das Ergebnis zu verifizieren. Sieben der untersuchten Substanzen hemmen die Aktivität des Proteins und bremsen so die Vermehrung des Virus. Zwei von ihnen tun dies so vielversprechend, dass sie derzeit in präklinischen Studien weiter untersucht werden. Dieses Wirkstoffscreening – wahrscheinlich das größte seiner Art – brachte auch etwas Unerwartetes zutage: eine bisher völlig unbekannte Bindungsstelle an der Hauptprotease. 

„Mit Medikamenten, die das Coronavirus SARS-CoV-2 effektiv bekämpfen, gäbe es zusätzlich zu wirksamen Impfstoffen einen weiteren Ansatz, um die COVID-19-Pandemie zu bekämpfen und kranken Personen zu helfen“, sagt Kristina Lorenzen, die die Arbeit in den Biolaboren am European XFEL leitet und eine der Autorinnen der Veröffentlichung ist. Zusätzlich zu Impfstoffen, die gesunden Menschen helfen, sucht die Forschung auch nach Medikamenten, die die Vermehrung des Virus im Körper von bereits infizierten Menschen verlangsamen oder stoppen. Viren können sich nicht von selbst vermehren, sondern schleusen ihr eigenes genetisches Material in die Zellen eines Wirts ein und bringen diese so dazu, neue Viren zu produzieren. Bei diesem Prozess spielen Proteine wie die Hauptprotease des Virus eine wichtige Rolle. Die Protease zerschneidet die von der Wirtszelle produzierten Proteinketten nach dem Bauplan des Viruserbgutes in kleinere Teile, die für die Vermehrung des Virus notwendig sind. Kann die Hauptprotease blockiert werden, wird der Zyklus möglicherweise unterbrochen; das Virus kann sich nicht mehr vermehren und die Infektion ist besiegt.

Die Beamline P11 der Forschungslichtquelle PETRA III bei DESY ist auf strukturbiologische Untersuchungen spezialisiert. Hier untersuchten die Forschenden mehrere tausend Wirkstoffe aus einer Bibliothek des Fraunhofer-Instituts für Translationale Medizin und Pharmakologie sowie einer weiteren Bibliothek der italienischen Firma Dompé Farmaceutici SpA. Ihr Interesse galt der Frage, ob und wie die Wirkstoffkandidaten an die Hauptprotease "andocken", weil dies auch ein erster wichtiger Schritt wäre, um sie zu blockieren. Ein mögliches Wirkstoffmolekül muss dabei zum Bindungszentrum der Protease passen wie ein Schlüssel zu seinem Schloss. Kristina Lorenzen hat zusammen mit der Gruppe von Charlotte Uetrecht am Heinrich Pette Institut sogenannte native Massenspektrometrie-Experimente an dem Protein allein und zusammen mit den 17 Wirkstoffen durchgeführt, die an die Protease angedockt hatten. Massenspektrometrie ist wie eine sehr präzise Waage, auf der man das Gewicht einzelner Proteine messen und feststellen kann, ob und wie gut etwas an sie gebunden hat. Zwei dieser 17 Verbindungen banden sehr fest an das Protein, mehrere andere waren locker gebunden.

Der Vorteil beim Screening der Substanzen aus der Medikamentenbibliothek ist, dass diese bereits für die Behandlung von Menschen zugelassen sind oder sich in verschiedenen Testphasen befinden. Geeignete Kandidaten zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 könnten daher wesentlich schneller in klinischen Studien eingesetzt werden, so dass Monate oder Jahre der Medikamentenentwicklung eingespart werden könnten.

In einem nächsten Schritt untersuchten die Forscher am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, ob die als aussichtsreich identifizierten Wirkstoffe tatsächlich die Virusvermehrung in Zellkulturen hemmen oder gar verhindern, und wie verträglich sie für die Wirtszellen sind. Am Ende standen sieben möglicherweise geeignete Wirkstoffe, von denen zwei besonders hervorstachen. „Die Wirkstoffe Calpeptin und Pelitinib zeigten die deutlich höchste Antiviralität bei guter Zellverträglichkeit. Unsere Kooperationspartner haben daher bereits präklinische Untersuchungen mit diesen beiden Wirkstoffen begonnen“, erklärt DESY-Forscher Sebastian Günther, Erstautor der Science-Veröffentlichung.

„Studien wie diese unterstreichen die Bedeutung von Synchrotron- und Röntgenlaser-Lichtquellen für neuartige Ansätze zur Bekämpfung der COVID-19-Pandemie. Hier am European XFEL zielen unsere ersten Experimente 2021 darauf ab, tiefere Einblicke in das SARS-CoV-2-Virus zu erhalten, und ich freue auf die Ergebnisse dieser Untersuchungen“, sagt European XFEL-Geschäftsführer Prof. Robert Feidenhans'l.

Weitere Informationen: DESY-Röntgenquelle findet vielversprechende Kandidaten für Coronamedikamente